1680.Massacre de Sacramento 

A expedição vinda do Rio de Janeiro, chegou ao local de edificação em 1 de Janeiro de 1680, tendo começado rapidamente a construção da fortaleza. Logo que os espanhóis de Buenos Aires souberam da construção do presídio português atacaram-no imediatamente, a guarnição portuguesa rendeu-se em Agosto, e o seu comandante, o governador da capitania do Rio de Janeiro, Dom Manuel Lobo, foi preso. Quando a notícia chegou à Península, Carlos II, aquele que seria o último rei Habsburgo de Espanha, entrou rapidamente em conversações com Portugal, tendo a colónia sido entregue em 1683 ao novo governador do Rio de Janeiro, Duarte Teixeira Chaves.

Assim, o governador de Buenos Aires, José de Garro, solicitou a ajuda de outras cidades espanholas e conseguiu juntar tropas de Córdoba, Tucumán e La Rioja para combater os portugueses. As missões jesuíticas mandaram 3 mil índios guaranis, possuidores de vivas lembranças da atuação escravizadora dos bandeirantes portugueses. Na madrugada de 7 de agosto de 1680, os espanhois e guaranis atacaram Colônia del Sacramento. Poucos portugueses sobreviveram ao massacre.

Para os espanhóis de Buenos Aires, essa vitória significava muito mais do que apenas a expulsão de uma força estrangeira do prório território. A vitória deu, depois de tantos anos de desconsideração da Coroa espanhola e outras cidades vizinhas espanholas, à Buenos Aires o tão desejado respeito.

Até então, a cidade vivia na sombra de Córdoba, que já tinha uma universidade, de Santiago del Estero, a cidade mais antiga da região, e de Asunción, que era, na época, o grande centro de colonização da América do Sul espanhola, fora das regiões das Andes. Com a liderança na guerra contra os portugueses de Colônia del Sacramento, Buenos Aires ganhou a liderança e hegemonia sobre toda a região, e foi escolhida, mais tarde, para ser a sede do vice-rei.

A vida na fortaleza não era fácil, devido ao isolamento e à permanente hostilidade dos espanhóis de Buenos Aires, e de facto em 1704, com o início da Guerra da Sucessão de Espanha, a colónia foi novamente atacada e conquistada. Com o fim desta guerra, e a assinatura do tratado de paz de Utrecht, entre Portugal e a Espanha, em 1715, a colónia regressou à posse da coroa portuguesa. O problema é que a povoação continuava completamente isolada, e por isso difícil de apoiar, em caso de ataque. A sua fraqueza era um imenso magneto que atraía a hostilidade espanhola.
Só a Guerra da Sucessão Espanhola (1701-1714), que colocou a Espanha como inimigo de Portugal, resultou no abandono da cidade aos espanhóis, em 1705. Mas com o fim da guerra e o tratado de Utrecht, em 1715, a Coroa espanhola teve que devolver Colônia del Sacramento, a fim de obter o reconhecimento à ascensão dos Bourbons ao trono espanhol. Mas o tratado limitava o território de Colônia a uma distância alcançada por tiro de canhão, disparado dos muros da cidade. 

1715. Reocupação de Sacramento. Só que mais uma vez, os portugueses não se comportaram conforme o tratado, e, em 1718, sessenta famílias portuguesas foram trazidas para colonizar a região.As tensões permanentes entre os portugueses e espanhóis chegaram num sítio da cidade por quase dois anos (1735-1737), que resultou no fracasso da colonização portuguesa fora dos muros de Colônia. 

1750.Tratado de Madrid .O tratado de Madri, de 1750, previa a entrega de Colônia del Sacramento à Espanha e, em troca, a anexação da região dos Sete Povos das Missões (Santo Ângelo, São Borja, São João Batista, São Lorenço, São Nicolau, São Miguel e São Luís Gonzaga) pelos portugueses. Mas os padres jesuítas não aceitaram o tratado e armaram os guaranis.

1777. Reconquista de Sacramento.Mas com a derrota conjunta da Espanha, ao lado da França, no fim da guerra, a Espanha teve que devolver Colônia aos portugueses. Mas uma nova guerra, em 1777, possibilitou a reconquista de Colônia del Sacramento pelos espanhóis. Portugal e a Espanha assinaram, no mesmo ano, o tratado de Santo Ildefonso, em que a Espanha conseguiu, oficialmente, o domínio sobre Colônia e a região dos Sete Povos das Missões. Em troca, a Espanha devolveu o território brasileiro, ocupado desde da "Guerra dos Sete Anos". O Tratado do Pardo, em março do ano seguinte, ratificou esse troco, que deu fim à luta de quase cem anos pelo domínio da cidade de Colônia del Sacramento.

1816-1828. Província da Cisplatina.Mas a luta pelo domínio da região de La Plata continuava. De 1816 até 1828, Brasil ocupou o atual Uruguai e declarou o território parte do Brasil, sob o nome de Província da Cisplatina. 

1828. Fundação do Uruguai. Só depois de uma guerra de três anos, de 1825 até 1828, o Uruguai conseguiu sua independência.